Когнитивные нарушения при деформирующем остеоартрите
DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-2-9
Деформирующий остеоартрит (ОА) характеризуется хроническим болевым синдромом (ХБС), часто сопровождающимся широким спектром когнитивных нарушений (КН), что обусловлено вовлечением общих анатомических структур, схожими пластическими нарушениями в нейрональных системах головного мозга, истощением общих медиаторных и нейрохимических ресурсов и общими нейрохимическими изменениями, приводящими к дезадаптивной нейропластичности в церебральных системах контроля боли и обеспечения ключевых когнитивных функций. При ведении пациентов с деформирующим ОА необходимо обращать внимание не только на лечение ХБС, но и на терапию КН, поскольку в долгосрочной перспективе это определяет успех лечения и существенно влияет на качество жизни, повседневную, социальную и профессиональную деятельность этих пациентов. Приведено клиническое наблюдение пациента с деформирующим ОА, ХБС и КН, в лечении которого использован персонифицированный комплексный терапевтический подход. В данном клиническом наблюдении продемонстрировано не только уменьшение выраженности ХБС, но и улучшение качества жизни, а также восстановление КН, что было достигнуто при своевременно начатом патогенетически обоснованном лечении.
Ключевые слова: остеоартрит, деформирующий остеоартрит, хронический болевой синдром, когнитивные нарушения, дезадаптирующая нейропластичность, Брейнмакс.
Для цитирования: Екушева Е.В., Калинина Н.Н., Пархоменко Е.В., Хоженко Е.В. Когнитивные нарушения при деформирующем остеоартрите. РМЖ. Медицинское обозрение. 2024;8(2):110-114. DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-2-9.
E.V. Ekusheva1,2, N.N. Kalinina3, E.V. Parkhomenko4, E.V. Khozhenko1
1Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russian Federation, Moscow, Russian Federation
2Belgorod State University, Belgorod, Russian Federation
3Tver State Medical University, Tver, Russian Federation
4Altai State Medical University, Barnaul, Russian Federation
Deforming osteoarthritis is characterized by chronic pain, which is often associated with a wide range of cognitive impairment (CI) due to the involvement of common anatomical structures, similar plastic disorders in brain neuronal systems, depletion of common mediators and neurochemicals, and general neurochemical changes leading to maladaptive neuroplasticity in cerebral systems of pain control and key cognitive functions. In the management of patients with deforming osteoarthritis, it is important to focus on treating chronic pain and CI, as it determines long-term treatment success and significantly affects quality of life and daily, social, and occupational activities. We describe a patient with deforming osteoarthritis, chronic pain, and CI who required an individualized, complex treatment approach. This case report illustrates the reduction in pain severity and the improvement in quality of life and cognitive function achieved with timely initiation of pathogenically targeted treatment.
Keywords: osteoarthritis, deforming osteoarthritis, chronic pain, cognitive impairment, maladaptive neuroplasticity, Brainmax.
For citation: Ekusheva E.V., Kalinina N.N., Parkhomenko E.V., Khozhenko E.V. Cognitive impairment in deforming osteoarthritis. Russian Medical Inquiry. 2024;8(2):110–114 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-2-9.
Введение
Рутинная практика врача-ревматолога зачастую сопряжена с решением непростой задачи — купированием болевого синдрома, сопровождающего большое число хронических заболеваний. Распространенность хронической боли разной степени выраженности в популяции достигает 56,7% [1]. Одной из причин является деформирующий остеоартрит (ОА), характеризующийся деградацией хрящевого матрикса и целым спектром патологических изменений всех компонентов и составляющих сустава, что неизменно приводит к возникновению и рецидивированию болевого синдрома.
Боль, по определению Международной ассоциации по изучению боли, представляет собой неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, которое связано с уже возникшим или потенциально возможным повреждением ткани [2]. Это не просто физическое ощущение, а комплексная реакция всего организма, затрагивающая психоэмоциональную сферу и когнитивную деятельность. Острый и особенно хронический болевой синдром (ХБС) негативно влияет на когнитивное функционирование, что приводит к поведенческим и аффективным нарушениям и, как следствие, снижению трудоспособности и качества жизни, затруднениям в профессиональной и бытовой сферах деятельности [3]. N. Morone et al. [4] на примере больных с ОА продемонстрировали тесную взаимосвязь между степенью мобильности пациентов и их исполнительными функциями. Кроме того, ХБС, как и когнитивные нарушения (КН), зачастую сопровождаются тревожными и депрессивными расстройствами [1, 5–7], что, безусловно, диктует необходимость выявления всех коморбидных составляющих у этих пациентов. Cистематический анализ 28 исследований в системах PubMed, Embase и Web of Science [8] обнаружил у больных с ХБС эмоциональные нарушения и КН, связанные, согласно данным функциональной нейровизуализации, с патологическими изменениями в схожих церебральных областях.
У пациентов с ХБС с помощью валидизированных опрос-ников, шкал и нейровизуализационных методов обследования продемонстрировано как затруднение при выполнении нейропсихологических тестов, так и структурные изменения в разных отделах головного мозга, в частности уменьшение объема серого вещества, особенно в дорсолатеральных областях префронтальной коры, степень потери которого коррелирует с длительностью болевого синдрома [3, 9–11]. При ХБС происходит нарушение как базовых когнитивных функций (внимания, оперативной и долговременной памяти, скорости обработки информации, когнитивной гибкости и др.), так и более сложных исполнительных функций (планирования, способности рассуждать и принимать решения), требующих одновременного осуществления нескольких когнитивных процессов [3], о чем свидетельствуют многочисленные исследования последних лет [4–6, 12–15].
Установлено, что ряд провоспалительных цитокинов напрямую модулируют активность церебральных нейронов и связи между ними, как и процессы нейрогенеза в гиппокампе [3, 16], что приводит к формированию феномена центральной сенситизации при хронизации болевого синдрома на фоне снижения уровня противовоспалительных цитокинов [17]. Указанные нейрохимические изменения лежат в основе нарушения процессов когнитивной модуляции боли, что объясняет тот факт, что при отвлечении внимания пациента могут существенно уменьшиться его болевые ощущения [3]. С другой стороны, анатомические и функциональные перестройки в нейрональных системах головного мозга могут быть обусловлены не столько самим феноменом боли, сколько изменением когнитивного функционирования как составного элемента ХБС [3].
Тесная взаимосвязь и взаимное реципрокное влияние между ХБС и КН обусловлены вовлечением общих анатомических структур, схожими пластическими нарушениями в нейрональных системах головного мозга, истощением общих медиаторных и нейрохимических ресурсов, а также общими нейрохимическими изменениями, что неизменно приводит к дезадаптивной нейропластичности в церебральных системах контроля боли и обеспечения ключевых когнитивных функций (см. рисунок). Лежащие в основе ХБС и КН патологические изменения опосредованы процессами эксайтотоксичности с участием ГАМК-ергических и глутаматергических механизмов, нарушением в опиоид- и дофаминергических системах и другими молекулярными и нейрохимическими процессами [3]. Доказана роль ряда нейротрансмиттеров в формировании боли и КН, в частности, продемонстрирована роль функционального дисбаланса в системах ГАМК и NMDA (N-Methyl-D-Aspartic Acid — N-метил-D-аспаргиновая кислота) [3, 15]. Дисбаланс в системе NMDA-рецепторов рассматривается как один из патологических процессов в основе хронизации болевого синдрома, в том числе развития и поддержания центральной сенситизации и феномена взвинчивания [3]. Немаловажную роль в обеспечении многих когнитивных процессов и антиноцицептивной регуляции играет ацетилхолин, оказывающий влияние на функционирование спинальных и супраспинальных нейрональных систем (области передней поясной извилины, префронтальной коры, миндалевидного тела и инсулярных отделов) [3, 18]. Вместе с тем процессы дезадаптивной нейропластичности, лежащие в основе формирования и поддержания ХБС и когнитивного дефицита, обычно обратимы после успешного и своевременного лечения.
Таким образом, с учетом полиморфной клинической составляющей у пациентов с ОА, имеющих ХБС и широкий спектр КН, подбор персонифицированной терапии должен лежать в плоскости не только этиологического лечения, но и патогенетически направленной терапии этих взаимосвязанных патологических процессов. При подборе терапии важно учитывать, что наличие КН не только усугубляет течение ХБС, но и снижает приверженность лечению. Ведение пациентов с КН требует комплексного подхода: немедикаментозных методов и фармакологической коррекции, причем предпочтение в лекарственной терапии когнитивного дефицита должно отдаваться препаратам с мультимодальным механизмом действия и доказанным профилем безопасности и эффективности, осуществляющим таргетную доставку терапевтического агента к клеткам-мишеням, взаимодействие с рецепторами и наиболее полное проникновение в клетку.
Препаратом, удовлетворяющим всем этим требованиям, является янтарнокислый координационный комплекс с триметилгидразиния пропионатом (Брейнмакс®, ООО «Промомед Рус»). Его компоненты связаны между собой координационными донорно-акцепторными связями, что обеспечивает наиболее выгодные энергетические взаимодействия с белками рецепторов, быстрое проникновение комплекса в клетку и, таким образом, более выраженный терапевтический эффект [19]. Препарат Брейнмакс® способствует активации холинергической нейротрансмиссии (стимуляции никотиновых рецепторов ацетилхолина типа α4β2), что приводит к улучшению процессов адаптивной нейропластичности. Продемонстрировано, что препарат Брейнмакс® восстанавливает баланс глутамат- и ГАМК-ергической систем за счет ингибирования М4 мускариновых рецепторов, что позволяет активировать ГАМК-А-рецепторы типа α2β3γ2 и реализовать ноотропный эффект, а также регулирует функционирование NMDA-рецепторов, снижая глутаматную эксайтотоксичность [20–24].
Представляем собственное клиническое наблюдение пациента с первичным генерализованным ОА, эрозивным ОА, сопровождающимся цереброваскулярной и соматической патологией и ХБС (согласие пациента на публикацию обезличенных данных получено).
Клиническое наблюдение и обсуждение
Пациент К., 58 лет, водитель с большим стажем длительных международных поездок, обратился к ревматологу после перенесенной стрессовой ситуации на работе.
Ведущей жалобой при обращении была постоянная малоинтенсивная боль в паховой, ягодичной, поясничной областях и нижней части спины, возникающая при ходьбе и стихающая в покое, иррадиирующая по задней поверхности левой ноги до колена. В последнее время болевой синдром усилился, достигая 9 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).
Пациента также беспокоило постоянное ощущение онемения стоп с двух сторон и снижение концентрации внимания, забывчивость, нарушение сна, колебание артериального давления (АД) от 140/80 до 190/90 мм рт. ст. и нарушение сердечного ритма по типу внеочередных сердечных сокращений.
Из анамнеза известно, что в 2012 г. пациент перенес ишемический инсульт в вертебробазилярном бассейне, в связи с чем наблюдался у невролога по месту жительства и получал сосудистые препараты.
Ревматологический статус: при визуальном осмотре коленных, голеностопных суставов припухлости, отечности нет, температура поверхности кожи над суставами нормальная, определяется незначительная деформация, дефигурация обоих коленных суставов, пальпаторно —– сужение суставных щелей. Уменьшение объема активных и пассивных движений в тазобедренных суставах (ограничение внутренней и наружной ротации и отведения бед-ра). При ходьбе наблюдается прихрамывание на обе ноги с формированием утиной походки, использует трость.
Рентгенография обоих тазобедренных суставов: деформирующий ОА обоих тазобедренных суставов 3-й степени, тендинопатия портняжной, средней и малой ягодичной мышц с двух сторон, дегенеративные изменения ацетабулярной губы с двух сторон, синовит обоих тазобедренных суставов, бурсит большого вертела с двух сторон, остеонекроз головок бедренных костей с двух сторон.
УЗИ тазобедренных суставов: признаки активного воспаления.
Дополнительно пациенту были проведены ультразвуковая остеоденситометрия, определение уровня 25-гидроксикальциферола. Были выявлены признаки остео-пении с низким риском переломов по FRAX.
Консультация невролога: хроническая ишемия головного мозга с мнестическими и астеническими нарушениями.
Консультация терапевта: артериальная гипертензия, церебральный атеросклероз.
Таким образом, у пациента К. выявлены первичный генерализованный ОА, эрозивный ОА, сопровождающийся цереброваскулярной и соматической патологией.
Терапевтическая стратегия при ведении данного пациента включала назначение комбинированной схемы лечения основного заболевания — деформирующего ОА и коррекции имеющихся КН: препаратов из группы SYSADOA, нестероидных противовоспалительных средств, препаратов кальция в дозировке 1000 мг/сут и витамина D 800 МЕ, регулярный прием антигипертензивной терапии и статинов и курсовой прием препарата Брейнмакс® (ООО «Промомед Рус») внутрь по 1 капсуле 2 р/сут в течение 1 мес. Рекомендована повторная консультация через 1 мес. указанной терапии.
На повторном приеме пациент отметил выраженный клинический эффект в виде снижения интенсивности болевого синдрома по ВАШ с 9 до 3 мм, улучшения ночного сна, концентрации внимания, скорости обработки информации, запоминания и общего самочувствия. При проведении контрольного УЗИ тазобедренных суставов: деформирующий ОА обоих тазобедренных суставов с разрешением воспалительной реакции.
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует важность персонифицированного подхода к комплексному лечению пациентов с коморбидными состояниями — ХБС и КН. Следует отметить, что выраженный болевой синдром зачастую фокусирует внимание врача лишь на купировании боли, без учета сопутствующих патологических проявлений, в итоге снижая эффективность проводимой терапии. Медикаментозная коррекция КН не только увеличивает приверженность пациентов рекомендованной терапии и способность придерживаться рекомендованной схемы лечения, но и существенно влияет на их качество жизни, повседневную, социальную и профессиональную деятельность.
Функциональные нарушения, отражающие процессы дезадаптивной пластичности и лежащие в основе формирования и поддержания КН и болевого синдрома, обычно обратимы после своевременно начатого и правильно проведенного лечения, что подразумевает использование патогенетически обоснованных лекарственных средств в соответствующих дозах и с адекватной продолжительностью приема [25].
Заключение
На примере клинического наблюдения из рутинной практики врача-ревматолога показано взаимное влияние ХБС и КН. Наличие ХБС требует от врача любой специальности настороженности в отношении выявления у пациента КН и их эффективной терапии, поскольку это определяет успех лечения в долгосрочной перспективе, повышая приверженность пациента терапии и предотвращая ее необоснованное прерывание и, как следствие, рецидивирование патологического процесса и прогрессирование имеющегося заболевания. В представленном клиническом наблюдении пациента с ХБС и КН нами было продемонстрировано не только уменьшение выраженности болевого синдрома, но и улучшение качества жизни, а также устранение КН, что было достигнуто при своевременно начатом патогенетически обоснованном лечении.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Екушева Евгения Викторовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой нервных болезней и нейрореабилитации Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России; 125371, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 91; старший научный сотрудник лаборатории «Проблемы старения» НИУ «БелГУ»; 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, д. 85; ORCID iD 0000-0002-3638-6094.
Калинина Наталья Николаевна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России; 170100, Россия, г. Тверь, ул. Советская, д. 4; ORCID iD 0009-0007-9615-2779.
Пархоменко Екатерина Васильевна — к.м.н., доцент, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России; 656038, Россия, г. Барнаул, пр-т Ленина, д. 40; ORCID iD 0000-0003-0489-9845.
Хоженко Елена Владимировна — д.м.н., профессор кафедры нервных болезней и нейрореабилитации Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России; 125371, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 91; ORCID iD 0000-0003-0313-1754.
Контактная информация: Екушева Евгения Викторовна, e-mail: ekushevaev@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 02.02.2024.
Поступила после рецензирования 26.02.2024.
Принята в печать 19.03.2024.
ABOUT THE AUTHORS:
Evgenia V. Ekusheva — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Neurological Diseases and Neurorehabilitation, Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russian Federation; 91, Volokolamskoe road, Moscow, 125371, Russian Federation; senior researcher of the Laboratory "Issues of Ageing", Belgorod State University; 85, Pobedy str., Belgorod, 308015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3638-6094.
Natalya N. Kalinina — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Hospital Therapy, Tver State Medical University; 4, Sovetskaya str., Tver, 170100, Russian Federation; ORCID iD 0009-0007-9615-2779.
Ekaterina V. Parkhomenko — C. Sc. (Med.), Associate Professor, associate professor of the Department of Neurology and Neurosurgery with the Course of Additional Professional Education, Altai State Medical University; 40, Lenin str., Barnaul, 656038, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0489-9845.
Elena V. Khozhenko — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Neurological Diseases and Neurorehabilitation, Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russian Federation; 91, Volokolamskoe road, Moscow, 125371, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0313-1754.
Contact information: Evgenia V. Ekusheva, e-mail: ekushevaev@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 02.02.2024.
Revised 26.02.2024.
Accepted 19.03.2024.
2. Classification of Chronic Pain. Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. Merskey H., Bogduk N., eds. 2nd ed. Seattle: IASP Press. 1994:209–214.
3. Екушева Е.В. Когнитивные нарушения у пациентов с хроническим болевым синдромом. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(9):573–577. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-9-573-577. Ekusheva E.V. Cognitive impairment in patients with chronic pain syndrome. Russian Medical Inquiry. 2020;4(9):573–577 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-9-573-577.
4. Morone N.E., Abebe K.Z., Morrow L.A., Weiner D.K. Pain and decreased cognitive function negatively impact physical functioning in older adults with knee osteoarthritis. Pain Med. 2014;15(9):1481–1487. DOI: 10.1111/pme.12483.
5. Hart R.P., Wade J.B., Martelli M.F. Cognitive impairment in patients with chronic pain: the significance of stress. Curr Pain Headache Rep. 2003;7(2):116–126. DOI: 10.1007/s11916-003-0021-5.
6. McCracken L.M., Iverson G.L. Predicting complaints of impaired cognitive functioning in patients with chronic pain. J Pain Symptom Manage. 2001;21(5):392–396. DOI: 10.1016/s0885-3924(01)00267-6.
7. Severeijns R., Vlaeyen J.W., van den Hout M.A., Weber W.E. Pain catastrophizing predicts pain intensity, disability, and psychological distress independent of the level of physical impairment. Clin J Pain. 2001;17(2):165–172. DOI: 10.1097/00002508-200106000-00009.
8. Malfliet A., Coppieters I., Van Wilgen P. et al. Brain changes associated with cognitive and emotional factors in chronic pain: A systematic review. Eur J Pain. 2017;21(5):769–786. DOI: 10.1002/ejp.1003.
9. Apkarian A., Sosa Y., Sonty S. et al. Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. J Neurosci. 2004;24(46);10410–10415. DOI: 10.1523/JNEUROSCI. 2541-04.2004.
10. Baliki M., Schnitzer T., Bauer W., Apkarian A.V. Brain morphological signatures for chronic pain. PLoS One. 2011;6(10):e26010. DOI: 10.1371/ journal.pone.0026010.
11. Moriarty O., McGuire B., Finn D. The effect of pain on cognitive function: a review of clinical and preclinical research. Prog Neurobiol. 2011;93(3):385–404. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2011.01.002.
12. Landrø N.I., Fors E.A., Våpenstad L.L. et al. The extent of neurocognitive dysfunction in a multidisciplinary pain centre population. Is there a relation between reported and tested neuropsychological functioning? Pain. 2013;154(7):972–977. DOI: 10.1016/j.pain.2013.01.013.
13. Berryman C., Stanton T.R., Bowering K.J. et al. Evidence for working memory deficits in chronic pain: a systematic review and meta-analysis. Pain. 2013;154(8):1181–1196. DOI: 10.1016/j.pain.2013.03.002.
14. Veldhuijzen D.S., Kenemans J.L., van Wijck A.J. et al. Processing capacity in chronic pain patients: a visual event-related potentials study. Pain. 2006;121(1–2):60–68. DOI: 10.1016/j.pain.2005.12.004.
15. Schiltenwolf M., Akbar M., Hug A. et al. Evidence of specific cognitive deficits in patients with chronic low back pain under long-term substitution treatment of opioids. Pain Physician. 2014;17(1):9–20. PMID: 24452649.
16. Nekovarova T., Yamamotova A., Vales K. et al. Common mechanisms of pain and depression: are antidepressants also analgesics? Front Behav Neurosci. 2014;8:99. DOI: 10.3389/fnbeh.2014.00099.
17. Uçeyler N., Valenza R., Stock M. et al. Reduced levels of antiinflammatory cytokines in patients with chronic widespread pain. Arthritis Rheum. 2006;54(8):2656–2664. DOI: 10.1002/art.22026.
18. Naser P., Kuner R. Molecular, cellular and circuit basis of cholinergic modulation of pain. Neurosci. 2018;387:135–148. DOI: 10.1016/j.neuroscience. 2017.08.049.
19. Путилина М.В. Новые возможности комплексных препаратов в терапии цереброваскулярных заболеваний. Лечебное дело. 2022;3/4:15–22. DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12914. Putilina M.V. New possibilities of complex drugs in the treatment of cerebrovascular diseases. Lechebnoye delo. 2022;3/4:15–22 (in Russ.). DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12914.
20. Olianas M.C., Dedoni S., Onali P. Protection from interferon-beta-induced neuronal apoptosis through stimulation of muscarinic acetylcholine receptors coupled to ERK1/2 activation. Br J Pharmacol. 2016;173(19):2910–2928. DOI: 10.1111/bph.13570.
21. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сардарян И.С., Федотова Л.Э. Сравнительный хемореактомный анализ мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;1(2):75–83. DOI: 10.17116/jnevro20171171275-84. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Sardaryan I.S., Fedotova L.E. Comparative chemoreactome analysis of mexidol. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;1(2):75–83 (in Russ.). DOI: 10.17116/jnevro20171171275-84.
22. Avolio E., Mahata S.K., Mantuano E. et al. Antihypertensive and neuroprotective effects of catestatin in spontaneously hypertensive rats: interaction with GABAergic transmission in amygdala and brainstem. Neuroscience. 2014;270:48–57. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.04.001.
23. Lin N.H., Gunn D.E., Ryther K.B. et al. Structure-activity studies on 2-methyl-3-(2(S)-pyrrolidinylmethoxy) pyridine (ABT-089): an orally bioavailable 3-pyridyl ether nicotinic acetylcholine receptor ligand with cognition-enhancing properties. J Med Chem. 1997;40(3):385–390. DOI: 10.1021/jm960233u.
24. Nakamura M., Jang I.S. Muscarinic M4 receptors regulate GABAergic transmission in rat tuberomammillary nucleus neurons. Neuropharmacology. 2012;63(6):936–944. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2012.07.007.
25. Екушева Е.В. Клинические портреты «типичных» пациентов в практике невролога. Consilium Medicum. 2019;21(9):131–135. DOI: 10.26442/20751753.2019.9.190646. Ekusheva E.V. Clinical portraits of "typical" patients in the practice of a neurologist. Consilium Medicum. 2019;21(9):131–135 (in Russ.). DOI: 10.26442/20751753.2019.9.190646.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
