Диагностическое значение копептина в верификации некроза миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в первые 3 часа от манифестации болевого синдрома

Статья посвящена диагностическому значению копептина в верификации некроза миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

    Введение

    Среди пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) важным является выявление групп больных с некрозом миокарда, которые имеют повышенный риск развития осложнений и смерти. У этой группы больных показана наиболее агрессивная тактика лечения, включающая использование чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или аортокоронарного шунтирования (АКШ). В настоящее время «золотым стандартом» в верификации некроза миокарда и, следовательно, инфаркта, является определение повышения (и последующего снижения) уровня тропонина T или I [1]. Это признано необходимым условием постановки диагноза острого инфаркта миокарда (ОИМ), наряду с одним из следующих факторов: боль в груди ишемического характера, наличие ЭКГ-признаков ишемии, уменьшение массы сократимого миокарда по данным методов визуализации. Однако, несмотря на широкое применение и высокую результативность использования тропонина в диагностике некроза миокарда у пациентов, поступающих с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС), значимыми недостатками измерения уровня тропонина остаются относительно позднее его повышение в крови после начала ОИМ (через 3–6 ч от начала некроза), а также повышение его уровня, не связанное с ишемией миокарда, например, при сепсисе, септическом шоке, тромбоэмболии легочной артерии, субарахноидальных кровоизлияниях, тяжелой сердечной и почечной недостаточности и т. д., в связи с чем возникает необходимость более длительного наблюдения и последовательного тестирования на тропонин в динамике у пациентов с промежуточным или высоким клиническим индексом подозрения на ОКС, что может приводить к отсроченному по времени установлению диагноза и началу лечения, повышению развития осложнений и потенциальной летальности. 
    В связи с этим продолжается поиск дополнительных диагностических критериев ранних проявлений ИМ с целью оптимизации лечебной тактики и снижения летальных и нелетальных осложнений его течения. Одним из таких маркеров, на которые обращено внимание исследователей в последнее время, является копептин. 
    Копептин – состоящая из 39 аминокислот гликопептидная кислота, является C-концевой частью провазопрессина (АВП) и выделяется совместно с АВП в эквимолярных концентрациях, отражает уровень эндогенного стресса в организме человека [2, 3]. В настоящее время копептин рассматривается в качестве важного дополнительного диагностического критерия в ранней диагностике ОИМ и представляет ценную прогностическую информацию для стратификации риска и среднесрочного исхода у больных с ОКС [4]. Уровни копептина значительно выше у пациентов с развитием ОИМ по сравнению со здоровыми добровольцами [5]. Использование двойной стратегии определения копептина и тропонина Т у пациентов улучшает диагностику раннего проявления ОИМ у пациентов с ОКСбпST [1, 6]. Такое сочетание позволяет исключить ОИМ с очень высокой чувствительностью и отрицательной прогностической ценностью. Кроме того, повышенный уровень копептина коррелирует с худшим прогнозом и более высоким риском неблагоприятных событий после ОИМ, особенно у пациентов с развитием сердечной недостаточности [7, 8]. Значения уровня копептина могут быть использованы в качестве диагностического маркера у пациентов с подозрением на ОИМ в сочетании с другими биомаркерами, но, тем не менее, до настоящего времени потенциальная значимость копептина в ранней диагностике ОИМ остается недостаточно изученной, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований.
    Цель исследования: оценить уровни плазменного копептина у пациентов с ОКСбпST в диагностике некроза миокарда в ранние часы от момента возникновения болевого синдрома. 

    Материал и методы

    Объекты и объем исследования

    В исследование были включены пациенты с ОКСбпST в течение первых 3 ч после появления болевого приступа, имеющие факторы риска развития ИБС, давшие письменное информированное согласие на участие, – 128 человек, средний возраст – 64,4±10,8 года. В зависимости от исхода ОКС в ходе исследования пациенты были разделены на 3 основные группы. В 1-ю группу включены 52 человека с верифицированным диагнозом ОИМ без подъема сегмента ST, средний возраст – 71,8±6,9 года (30 мужчин, средний возраст – 60,9±11,4 года; 22 женщины, средний возраст – 71,8±6,9 года). Во 2-ю группу включены 58 пациентов, имеющих окончательный диагноз «нестабильная стенокардия» (НС), средний возраст – 64,8±10,7 года (30 мужчин, средний возраст – 61,4±10,5 года; 20 женщин, средний возраст – 70,7±8,9 года). В 3–ю группу (сравнения) включены пациенты с неподтвержденным коронарным событием в количестве 18 человек, средний возраст – 58,9±4,2 года (12 мужчин, средний возраст – 59,5±4,9 года; 6 женщин, средний возраст – 57,7±1,9 года). Статистически значимых различий между возрастом в группах не обнаружено (p>0,05). Распределение по полу в группах было примерно одинаковым, женщины составили 42,3% в 1-й группе, 51,7% – во 2-й и 33,3% – в 3-й, однако статистически значимых различий между женщинами и мужчинами в группах не обнаружено (p>0,05).
    Все группы обследованы по рекомендованным стандартам с определением уровня тропонина T в момент поступления и повторным тестированием на тропонин Т через 12–72 ч в случаях отрицательных или сомнительных значений. Всем группам дополнительно выполнялось тестирование на копептин в момент поступления. Наблюдение за участниками исследования проводили в течение всего времени госпитализации (табл. 1).

    Обследования при поступлении

    Всем участникам исследования проводились лечебно-диагностические обследования, лабораторно-диагностические исследования, медикаментозная терапия, предусмотренные стандартами оказания медицинской помощи, включавшие в себя: сбор анамнеза и анализ медицинской документации, регистрацию ЭКГ в 12 отведениях, Эхо-КГ, суточное мониторирование ЭКГ, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, определение липидного спектра, коагулограммы, определение уровня количественного тропонина Т, оценку левожелудочковой недостаточности по шкале Killiр, а также дополнительное специфическое определение количественного уровня человеческого пептида копептина. Уровни тропонина Т и копептина определяли всем пациентам при поступлении, с тестированием на тропонин Т в динамике через 12–72 ч при отрицательных или сомнительных значениях при первом измерении. Период наблюдения в среднем составил 7,5±3,5 дня. Для количественного определения уровня сердечного тропонина использовали диагностический набор реагентов TnI и TnT Test Kit с анализатором AQT90 FLEX фирмы RADIOMETR. Забор проб цельной крови проводили путем венепункции в вакуумные пробирки VACUETTE с добавлением ЭДТА или литий-гепарина. Анализ проб крови проводили не позднее 3 ч после забора с соблюдением условий хранения при комнатной температуре 22–25 °С. Чувствительность анализа и диапазон измерения для TnT составили: предел обнаружения – 0,01 мкг/л (10 нг/л), регистрируемый диапазон – 0,010–25 мкг/л (10–25000 нг/л), 99-я процентиль – 0,017 мкг/л (17 нг/л). Исследование образцов плазмы крови на копептин проводили с помощью набора реагентов производства Phoenix Рharmaceuticals согласно инструкции и протоколу производителя методом конкурентного иммуноферментного анализа. Образцы цельной крови помещали в вакуумные пробирки VACUETTE с К2 ЭДТА и ингибитором протеолиза апротинином для получения плазмы и центрифугировали в течение 15 мин на скорости 1500 об./мин. Полученную плазму замораживали при температуре -70 °С, с последующим одномоментным исследованием всех образцов. Диапазон измерения – 0,12–100 нг/мл. Чувствительность – 0,12 нг/мл. Нормальными значениями, определенными производителем набора реагентов, для человеческой плазмы считали уровень копептина 0,84 нг/мл, для сыворотки крови человека – 0,65 нг/мл. 
    Диагноз «острый инфаркт миокарда» верифицировался согласно третьему универсальному определению на основании динамики сердечных тропонинов, данных методов визуализации (уменьшение массы сократимого миокарда), данных коронароангиографии, динамики ЭКГ [9]. 

    Статистический анализ

    Для статистического анализа данных использовали программу SPSS, версия 10/11. Количественные переменные выражались как средняя (стандартное отклонение) или в виде медианы, в зависимости от распределения, качественные переменные – как частоты, абсолютные и относительные. Две независимые выборки и определение значимости различий между ними оценивали с помощью критерия Манна – Уитни и Т-теста Стьюдента. Для сравнения двух независимых выборок по качественным признакам использовали критерий хи-квадрат. Анализ взаимосвязи признаков проводили с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат, корреляционного регрессионного анализа. Корреляционную связь между копептином и непараметрическими переменными оценивали с помощью ранговой корреляции Спирмена. Анализ функции выживаемости цензурированных данных осуществлялся с применением процедуры Каплана – Мей-ера. Оценка чувствительности, специфичности, положительной прогностической и отрицательной ценности проводилась путем анализа площади под кривой Receiver Operating Characteristics (AUC ROC); точка отсечения для расчета эффективности в диагностике копептина определена с помощью AUC ROC при анализе групп с диагностированным ОИМ и неподтвержденным острым коронарным событием. Уровень значимости считался достоверным при р<0,05.

    Результаты исследования

    При исследовании копептина в комбинации с тропонином Т повышенный уровень регистрировался у пациентов 1-й группы с верифицированным диагнозом ОИМбпST в условиях стационара, в сравнении с группой пациентов с клиническим диагнозом НС или с неподтвержденным ОКС (медиана – 2,1 нг/мл против 0,70 и 0,2 нг/мл соответственно; р<0,0001). Среднее значение копептина в 1-й группе составило 2,6±1,8 нг/мл, во 2-й и 3-й группах – 0,7±0,4 и 0,2±0,1 нг/мл соответственно (рис. 1). 

    Не отмечено достоверных различий в уровнях копептина между мужчинами и женщинами, передней и другой локализацией ИМ, анамнезом ИМ и артериальной гипертензией, количеством пораженных сосудов, выявленных при КАГ, проведенным и не проведенным ЧКВ. Уровень копептина коррелировал с возрастом, скоростью клубочковой фильтрации, классом сердечной недостаточности по Killip. С помощью ROC-анализа определены пороговые значения копептина как маркера некроза миокарда для всех 128 пациентов. Получена модель с площадью под кривой AUC, равной 0,916±0,015. Точкой «cut off» было определено значение копептина при поступлении (0–3 ч), равное 0,935 (рис. 2).

    Показатели тропонина Т были определены у 124 пациентов, у 4 обследуемых, входящих в 1-ю группу, тестирование не проводилось по техническим причинам. У этих пациентов в качестве диагностического критерия исключения некроза миокарда использовали показатели тропонина I. Значения тропонина Т в первые 3 ч достоверно подтверждали развитие ОИМ у 26 (54,2%) из 48 пациентов с подтвержденным ИМ из 1–й группы и ошибочно – у 6 человек из 2-й группы. Ошибочно 22 (45,8%) пациента с подтвержденным ИМ из 1–й группы были расценены как пациенты с НС. Средние значения тропонина Т в 1-й группе составили 64,5±25,2 нг/л (медиана 63,5; 50,0–80,0), во 2–й и 3–й группах эти показатели были на уровне 48,9±14,5 нг/л (медиана 50,0; 44,0–50,0) и 48,7±2,3 нг/л (медиана 50,0; 49,0–50,0) соответственно. При повторном тестировании отмечалось повышение диагностической точности тропонина Т до 77,42% (95% ДИ 68,10–84,63), чувствительности – до 95,83% (95% ДИ 86,02–98,85). Среднее значение тропонина Т в данном временном промежутке в 1-й группе составило 415,7±344,2 нг/л (медиана 264,5; 192,0–559,0), во 2-й группе – 109,3±114,2 нг/л (медиана 68,0; 50,0–112,0), в 3-й группе – 66,2±35,4 нг/л (медиана 50,0; 50,0–70,0) соответственно. В динамике (12–72 ч) зафиксировано достоверное увеличение уровня тропонина Т в 1-й группе в 6,4 раза (p<0,0001), во 2-й – в 2,2 раза (p<0,001), в 3-й – в 1,4 раза (p=0,045). Отмечалось статистически значимое изменение уровня тропонина Т по сравнению с таковым в период 0–3 ч (р<0,05) (рис. 3).

    Таким образом, тропонин Т в течение 12–72 ч как маркер ИМ является высокочувствительным и достаточно специфичным, но в целом проигрывает копептину и теряет актуальность в связи с необходимостью повторного тестирования, что приводит к увеличению времени верификации диагноза и отсроченному принятию решения о дальнейшей тактике ведения пациентов (рис. 4).

    Считая пороговым значение копептина >0,94 нг/мл, из 128 пациентов диагноз ИМ определили у всех 52 (100%) пациентов с подтвержденным ИМ из 1-й группы [ОШ 6,91 (4,00; 11,93)] и ошибочно – у 11 человек из 2-й группы. Примечательно, что у 2-х из этих 11 пациентов развился ОИМ в первые 2–3 мес. после выписки из стационара.
    Таким образом, чувствительность выявления ИМ в первые часы с помощью копептина составила 100,0% (95% ДИ 93,12–100,00), специфичность – 85,53% (95% ДИ 75,91–91,72), положительное прогностическое значение – 82,54% (95% ДИ 71,38–89,96), отрицательное прогностическое значение – 100,0% (95% ДИ 94,42–100,00), точность – 91,41% (95% ДИ 84,92–95,26) (рис. 5).

    В группе пациентов с исключенной коронарной патологией на основании отсутствия повышения уровня сердечного тропонина при проведении ROC-анализа была получена отличная модель, AUC=1,0. Точкой «cut off» было определено значение копептина при поступлении (0–3 ч), равное 0,5 нг/мл (рис. 6). Полученные значения были использованы в исследовании в качестве диагностического среза для исключения развития некроза миокарда с обязательным подтверждением с помощью последовательного тестирования на тропонин Т в динамике и данных КАГ, а также для стратификации пациентов в группы низкого, среднего и высокого риска развития ОИМ в зависимости от полученных показателей уровня копептина. Тактика комбинированного тестирования показателей копептина и тропонина Т в верификации некроза миокарда у пациентов в первые 3 ч от начала болевого синдрома при значениях тропонина Т <58 нг/л и копептина <0,5 нг/мл позволяла исключить ОИМ с отрицательной прогностической ценностью, равной 95,55% (95% ДИ 91,47–98,65).

    По результатам настоящего исследования, в зависимости от значений копептина в первые 3 ч от начала болевого синдрома, пациенты с ОКСбпST могут быть стратифицированы в группы низкого (показатели копептина ниже порогового значения <0,5 нг/мл), промежуточного (значения копептина варьируют в диапазоне 0,5–0,93 нг/мл) и высокого риска развития некроза миокарда (уровень копептина >0,94 нг/мл, при р<0,0005). 

    Обсуждение результатов

    Раннее выявление пациентов с высоким риском в популяции с недифференцированной болью в грудной клетке имеет приоритетное значение, поскольку более агрессивная тактика ведения таких пациентов значительно снижает риски развития повторных неблагоприятных событий и среднесрочной летальности.
    Сердечный тропонин Т на основании полученных данных имел низкую чувствительность (54,2%) в выявлении ОИМ у пациентов в течение 3 ч от манифестации ОКС по сравнению с копептином, чувствительность которого в первые 3 ч составила практически 100%. При последовательном тестировании на тропонин Т в динамике отмечалось повышение его диагностической точности до 95,83%, но данная тактика приводила к более длительной верификации диагноза во времени и отсроченному применению более агрессивных методов лечения, что сопряжено с более высокими рисками развития осложнений и смерти. На основании ROC-анализа общая диагностическая ценность использования копептина в качестве маркера некроза миокарда выше, чем у тропонина Т в течение первых 3 ч, но за счет снижения специфичности. Таким образом, измерение только копептина без комбинации с тропонином Т не способно заменить тропонин Т при окончательном исключении ОИМ, но позволяет повысить диагностическую информативность и стратифицировать пациентов в группы низкого, среднего и высокого риска развития некроза миокарда, что приводит к более раннему принятию решений о выборе тактики ведения пациентов и снижению летальных и нелетальных осложнений ОИМ. 
    Результаты настоящего исследования позволили продемонстрировать преимущества использования тактики комбинированного тестирования тропонина Т и копептина в первые 3 ч от начала болевого синдрома у пациентов с подозрением на ОКС в верификации некроза миокарда, что позволяет значительно раньше принять решение о выборе тактики лечения и снизить затраты на дополнительное обследование и пребывание пациентов в условиях отделения интенсивной терапии. Концентрация копептина в плазме отражает физиологические гемодинамические реакции на стресс при ишемии миокарда, и его высокая чувствительность в первые 3 ч от начала болевого синдрома в груди у пациентов с ОКС делает его идеальным дополнительным маркером в диагностике некроза миокарда при совместном использовании с тропонином Т для более точного исключения ОИМ, что подтверждается и современными международными рекомендациями [1]. Стратегия комбинированного использования тропонина Т и копептина в качестве метода ранней диагностики ОИМ позволяет минимизировать недостатки использования только одного из маркеров (копептина или тропонина): низкая специфичность копептина нивелируется за счет высокой кардиоспецифичности тропонина, а относительно позднее повышение уровня тропонина Т – за счет высокой чувствительности копептина в ранние часы манифестации болевого синдрома в груди. 

    Выводы:

    1. Определение уровня плазменного копептина как маркера некроза миокарда имеет диагностическое значение при значениях >0,94 нг/мл и превосходит по чувствительности обычный тропонин Т в течение первых 3 ч после манифестации болевого синдрома у пациентов с подозрением на ОКС, но не обладает необходимой специфичностью по сравнению с тропонином Т и, тем самым, не может исключить необходимость серийного исследования тропонина Т в динамике для исключения ОИМ при нормальных значениях тропонина при поступлении. 
    2. Стратегия комбинированного исследования копептина и тропонина Т улучшает диагностические возможности выявления ОИМ по сравнению с единичным измерением тропонина Т при поступлении в первые 3 ч от начала болевого синдрома, а при значениях тропонина Т <58 нг/л и копептина <0,5 нг/мл позволяет исключить ОИМ с отрицательной прогностической ценностью, равной 95,55% (95% ДИ 91,47–98,65).
    3. Определенные при помощи ROC-анализа пороговые значения копептина в группе с исключенной коронарной патологией позволяют стратифицировать риски развития некроза миокарда на низкий, промежуточный и высокий в зависимости от уровня копептина.

---

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

---

---

---